Signaltransduktion: G-Proteine, Second Messenger und Rezeptortypen

Kurz gesagt: Bei der Signaltransduktion übersetzt ein Rezeptor ein äußeres Signal in eine Antwort der Zelle. Es gibt vier Rezeptortypen: Ionenkanal-Rezeptoren, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren (z. B. Rezeptor-Tyrosinkinasen) und intrazelluläre Rezeptoren. Bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren musst du fürs Physikum vor allem drei Wege kennen: G_s steigert cAMP, G_i senkt cAMP, und G_q bildet über die Phospholipase C IP₃ und DAG.

Signaltransduktion wirkt zunächst wie eine endlose Liste von Rezeptoren, Hormonen und Abkürzungen. Tatsächlich wiederholen sich wenige Grundmuster immer wieder. Wenn du die drei G-Protein-Wege und die Rezeptor-Tyrosinkinasen einmal sauber verstanden hast, kannst du die meisten Hormone und Transmitter einfach einsortieren. Genau dieses Sortieren wird im Physikum abgefragt, in der Biochemie ebenso wie in der Physiologie.

Welche Rezeptortypen gibt es?

Man unterscheidet vier Rezeptortypen, je nachdem, wie das Signal ins Zellinnere gelangt. Drei davon sitzen in der Zellmembran, einer im Zellinneren.

Die Faustregel: Hydrophile Botenstoffe wie Peptidhormone und Katecholamine brauchen einen Membranrezeptor. Lipophile Hormone wie Cortisol oder Östradiol gelangen durch die Membran und wirken über die Genexpression.

Wie funktionieren G-Proteine?

G-Proteine sind molekulare Schalter: Mit gebundenem GDP sind sie inaktiv, mit GTP aktiv. Ein aktivierter Rezeptor wirkt als Guaninnukleotid-Austauschfaktor und lässt die α-Untereinheit GDP gegen GTP tauschen.

1. Ligand bindet an den GPCR und verändert dessen Konformation.
2. GDP wird gegen GTP getauscht an der α-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins (α, β, γ).
3. Die α-Untereinheit löst sich vom βγ-Komplex, beide können Effektoren beeinflussen.
4. Der Effektor wird reguliert, z. B. Adenylatcyclase oder Phospholipase C.
5. Abschalten: Die α-Untereinheit hydrolysiert GTP zu GDP (intrinsische GTPase) und lagert sich wieder an βγ an.

An Schritt 5 setzen zwei Prüfungsklassiker an. Das Choleratoxin ADP-ribosyliert G_sα und hemmt dessen GTPase, das G-Protein bleibt dauerhaft aktiv. Das Pertussistoxin ADP-ribosyliert G_iα und verhindert dessen Aktivierung, die Hemmung der Adenylatcyclase fällt weg. In beiden Fällen steigt cAMP.

Welche Second Messenger muss ich fürs Physikum kennen?

Die wichtigsten Second Messenger sind cAMP, cGMP, IP₃, DAG und Ca²⁺. Sie verstärken das Signal, weil ein aktivierter Rezeptor viele Moleküle des Botenstoffs erzeugen lässt.

Für die Adrenozeptoren gibt es eine bekannte Merkhilfe: „qiss“ für α₁, α₂, β₁, β₂ (G_q, G_i, G_s, G_s). Für die Muskarinrezeptoren gilt: ungerade Nummern (M₁, M₃, M₅) koppeln an G_q, gerade (M₂, M₄) an G_i.

cGMP entsteht über einen anderen Weg. Stickstoffmonoxid aktiviert die lösliche Guanylatcyclase, ANP die membranständige. cGMP aktiviert die Proteinkinase G und vermittelt so die Relaxation glatter Gefäßmuskulatur. Abgebaut werden cAMP und cGMP durch Phosphodiesterasen; Koffein hemmt diese unspezifisch.

Ein Vorteil dieser Kaskaden ist die Signalverstärkung. Ein einziges Hormonmolekül aktiviert viele G-Proteine, jede Adenylatcyclase bildet viele cAMP-Moleküle, und jede Proteinkinase A phosphoryliert zahlreiche Zielproteine. So reichen sehr geringe Hormonkonzentrationen im Blut aus, um in der Leber in kurzer Zeit große Mengen Glucose freizusetzen.

Wie funktionieren Rezeptor-Tyrosinkinasen?

Rezeptor-Tyrosinkinasen dimerisieren nach Ligandenbindung und phosphorylieren sich gegenseitig an Tyrosinresten (Autophosphorylierung). An die Phosphotyrosine binden Adapterproteine mit SH2-Domänen und starten Signalkaskaden.

Die zwei wichtigsten nachgeschalteten Wege sind der Ras-MAP-Kinase-Weg und der PI3-Kinase-Akt-Weg. Der Ras-Weg steuert vor allem Zellteilung und Differenzierung. Ras ist wie die G_α-Untereinheit ein GTP-bindendes Protein, aber ein monomeres kleines G-Protein. Mutationen, die seine GTPase-Aktivität ausschalten, halten Ras dauerhaft aktiv und kommen in vielen Tumoren vor.

Der Insulinrezeptor ist ein Sonderfall, den du kennen solltest. Er liegt schon ohne Ligand als Dimer (α₂β₂-Tetramer) vor. Nach Insulinbindung phosphoryliert er Insulinrezeptor-Substrate (IRS), die über den PI3-Kinase-Akt-Weg unter anderem den Einbau von GLUT4 in die Membran von Muskel- und Fettzellen auslösen.

Welche Prüfungsfragen zur Signaltransduktion sind typisch?

Typisch sind Zuordnungsfragen: Welcher Rezeptor nutzt welchen Second Messenger, und was passiert bei einer Störung? Mit dieser Übersicht kannst du die häufigsten Konstellationen lösen.

• Glucagon in der Leber: G_s, cAMP ↑, PKA aktiviert Glykogenabbau und Gluconeogenese.
• Adrenalin am Herz: β₁, G_s, positiv inotrop und chronotrop.
• Acetylcholin am Herz: M₂, G_i, βγ öffnet GIRK-K⁺-Kanäle, Frequenz sinkt.
• Noradrenalin an Gefäßen: α₁, G_q, IP₃ und Ca²⁺, Vasokonstriktion.
• Cortisol: intrazellulärer Rezeptor, wirkt als Transkriptionsfaktor.
• Lithium: hemmt das Recycling von Inositol im IP₃-Weg.

Die Grundlagen zu Membranaufbau, Zellkommunikation und Genexpression findest du in der Medizinischen Biologie für die Vorklinik, die biochemischen Signalwege mit Hormonen und Stoffwechselregulation im Biochemie-Komplettkurs fürs Physikum. Wann du Signaltransduktion am besten lernst, nämlich kurz vor oder zusammen mit den Hormonen, zeigt der Lernplan fürs Physikum im Frühjahr 2027. Den verbindlichen Prüfungsrahmen veröffentlicht das IMPP zu den Medizinprüfungen.

Das Wichtigste in Kürze

• Vier Rezeptortypen: ionotrop, G-Protein-gekoppelt, enzymgekoppelt, intrazellulär.
• G_s steigert cAMP, G_i senkt cAMP, G_q bildet IP₃ und DAG.
• Adrenozeptoren nach „qiss“: α₁ G_q, α₂ G_i, β₁ und β₂ G_s.
• Choleratoxin hält G_s aktiv, Pertussistoxin blockiert G_i; beide erhöhen cAMP.
• Rezeptor-Tyrosinkinasen wirken über Autophosphorylierung, Ras-MAPK und PI3K-Akt.

Häufig gestellte Fragen

1. Was ist ein Second Messenger?

Ein Second Messenger ist ein intrazellulärer Botenstoff, der nach Aktivierung eines Membranrezeptors gebildet wird und das Signal in der Zelle weiterleitet und verstärkt. Beispiele sind cAMP, cGMP, IP₃, DAG und Ca²⁺.

2. Was macht das G_q-Protein?

Das G_q-Protein aktiviert die Phospholipase C β. Diese spaltet PIP₂ in IP₃, das Ca²⁺ aus dem endoplasmatischen Retikulum freisetzt, und DAG, das die Proteinkinase C aktiviert.

3. Wie wirkt das Choleratoxin?

Choleratoxin ADP-ribosyliert die α-Untereinheit von G_s und hemmt deren GTPase-Aktivität. Dadurch bleibt cAMP in den Darmepithelzellen dauerhaft erhöht, und es kommt zu massiver Chlorid- und Wassersekretion.

4. Welche Hormone wirken über intrazelluläre Rezeptoren?

Über intrazelluläre Rezeptoren wirken lipophile Hormone wie Steroidhormone, Schilddrüsenhormone und Calcitriol. Ihre Rezeptoren wirken als Transkriptionsfaktoren und verändern die Genexpression.

5. Was ist der Unterschied zwischen großen und kleinen G-Proteinen?

Große G-Proteine sind Heterotrimere aus α-, β- und γ-Untereinheit und werden direkt von GPCR aktiviert. Kleine G-Proteine wie Ras sind Monomere, die über eigene Austauschfaktoren reguliert werden.

6. Über welchen Weg wirkt der Insulinrezeptor?

Der Insulinrezeptor ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Nach Autophosphorylierung aktiviert er über IRS-Proteine vor allem den PI3-Kinase-Akt-Weg, der unter anderem den Einbau von GLUT4 fördert.

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