Kurz gesagt: Sulfonamide und Trimethoprim hemmen zwei aufeinanderfolgende Schritte der bakteriellen Folatsynthese. Dadurch werden Nukleotidvorstufen knapp, die DNA kann nicht ausreichend aufgebaut werden. Fluorchinolone greifen dagegen direkt an der Replikation an: Sie hemmen die bakteriellen Topoisomerasen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, beim Kopieren entstehen DNA-Schäden. Beide Wege enden an der DNA, der Ausgangspunkt ist aber verschieden.
Antibiotika, die an den Nukleinsäuren ansetzen, werden in Prüfungen gern gegeneinander ausgespielt. Eine Frage beschreibt knappe DNA-Vorstufen bei intakter Topoisomerase, eine andere DNA-Brüche trotz normalem Bausteinangebot. Wer weiß, an welcher Stelle der DNA-Synthese die Substanz eingreift, löst beide Varianten. Die Grundlage dafür ist die Replikation, die du aus der Biochemie kennst.
Die bakterielle Replikation ist wie beim Menschen semikonservativ. Die Helikase öffnet den Doppelstrang, Primer liefern den Startpunkt, die Polymerase verlängert in 5'-3'-Richtung, die Ligase verbindet die Okazaki-Fragmente des Folgestrangs. Damit die Helix sich öffnen lässt, ohne sich davor zu verdrillen, müssen Topoisomerasen Spannung abbauen. Gleichzeitig braucht die Zelle genug Nukleotide. Für die Synthese von Purinen und Thymidin ist Tetrahydrofolat als Überträger von C1-Gruppen nötig.
| Wirkstoff | Angriffspunkt | Prüfungsrelevanter Zusatz |
|---|---|---|
| Sulfonamide (Sulfamethoxazol) | Dihydropteroat-Synthase, Konkurrenz mit para-Aminobenzoesäure | Menschen nehmen Folat mit der Nahrung auf, daher selektiv |
| Trimethoprim | Bakterielle Dihydrofolatreduktase | Kann Kalium und Kreatinin erhöhen, ohne dass die GFR fällt |
| Cotrimoxazol | Beide Schritte nacheinander (sequenzielle Blockade) | Mittel der Wahl bei Pneumocystis jirovecii |
| Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin) | DNA-Gyrase und Topoisomerase IV | Sehnenschäden, QT-Verlängerung, Chelatbildung mit Magnesium und Kalzium |
| Metronidazol | DNA-Schädigung nach reduktiver Aktivierung | Wirkt auf Anaerobier und einige Protozoen |
| Rifampicin | Bakterielle RNA-Polymerase | Starker Enzyminduktor, orange Verfärbung von Körperflüssigkeiten |
Die beiden Wirkstoffe blockieren zwei Enzyme derselben Synthesekette. Die Dihydropteroat-Synthase steht früh im Weg, die Dihydrofolatreduktase später. Die Kombination wirkt stärker als jede Einzelsubstanz und erschwert die Resistenzentwicklung. Klinisch kennst du Cotrimoxazol als Option bei bestimmten Harnwegsinfekten nach lokaler Resistenzlage, als Mittel der Wahl bei Pneumocystis-Pneumonie und als Prophylaxe bei Immunsuppression. Typische Prüfungsthemen sind Hautreaktionen bis zum Stevens-Johnson-Syndrom, Hyperkaliämie durch eine amiloridähnliche Wirkung von Trimethoprim im Sammelrohr und ein Kreatininanstieg durch gehemmte tubuläre Sekretion.
Kreatinin steigt, GFR nicht unbedingt
Trimethoprim hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin. Der Serumwert kann leicht steigen, obwohl die glomeruläre Filtration unverändert ist. Diese Verwechslung mit einem akuten Nierenschaden wird gern geprüft und ist auch auf Station relevant.
Fluorchinolone hemmen die DNA-Gyrase, die negative Superspiralen einführt, und die Topoisomerase IV, die verkettete Tochterchromosomen trennt. Bei vielen gramnegativen Erregern steht die Gyrase im Vordergrund, bei vielen grampositiven die Topoisomerase IV. Die Hemmung stabilisiert Enzym-DNA-Komplexe, beim Kopieren entstehen Strangbrüche, die Wirkung ist bakterizid. Resistenz entsteht häufig durch Punktmutationen in den Zielenzymen, außerdem über Efflux und Porinverlust.
Wegen schwerer, teils lang anhaltender Nebenwirkungen an Sehnen, Muskeln, Gelenken und Nervensystem sind Fluorchinolone in der EU seit 2019 in ihrer Anwendung eingeschränkt. Sie sollen bei leichten Infektionen nicht eingesetzt werden, wenn Alternativen bestehen. Für das M2 ist dieser Hinweis ebenso wichtig wie der Mechanismus.
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An der Dihydropteroat-Synthase. Sie konkurrieren mit para-Aminobenzoesäure und hemmen so einen frühen Schritt der bakteriellen Folatsynthese.
Trimethoprim bindet die bakterielle Dihydrofolatreduktase deutlich stärker als das menschliche Enzym. Außerdem können menschliche Zellen Folat aus der Nahrung aufnehmen.
Die bakterielle DNA-Gyrase und die Topoisomerase IV. Dadurch entstehen bei der Replikation DNA-Strangbrüche.
Trimethoprim blockiert ähnlich wie Amilorid den epithelialen Natriumkanal im Sammelrohr. Dadurch sinkt die Kaliumsekretion.
Rifampicin hemmt die bakterielle RNA-Polymerase und damit die Transkription. Es ist ein starker Enzyminduktor und deshalb für Interaktionen wichtig.
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