Kurz gesagt: Viele Wirkstoffe binden reversibel an Plasmaproteine, saure vor allem an Albumin, basische auch an saures α1-Glykoprotein. Wirksam, verteilbar und eliminierbar ist nur der freie Anteil. Freier und gebundener Anteil stehen im Gleichgewicht. Sinkt das Albumin, kann der Gesamtspiegel niedrig erscheinen, während der freie Spiegel normal oder erhöht ist. Verdrängung aus der Bindung führt meist nur kurz zu mehr freiem Wirkstoff, weil die Elimination nachzieht.
Proteinbindung gilt als trockenes Kapitel. In der Klinik wird sie relevant, sobald ein Spiegel interpretiert werden muss: bei einem Patienten mit Leberzirrhose, bei einer schwer kranken Patientin auf der Intensivstation, bei Niereninsuffizienz. Und in Prüfungen taucht regelmäßig die Frage auf, ob eine Verdrängung aus der Proteinbindung gefährlich ist. Die Antwort ist meist differenzierter, als viele Lehrbücher früher nahegelegt haben.
Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein. Es trägt vor allem saure und neutrale Wirkstoffe, zum Beispiel Phenprocoumon, Warfarin, Phenytoin, Valproat, viele NSAR und Sulfonamide. Basische Wirkstoffe binden zusätzlich an saures α1-Glykoprotein, etwa Lidocain oder manche Betablocker. Dieses Protein steigt als Akute-Phase-Protein bei Entzündung, Trauma oder Operation an. Daneben gibt es spezifische Transportproteine wie das thyroxinbindende Globulin oder das sexualhormonbindende Globulin.
Der proteingebundene Wirkstoff ist zu groß, um Kapillarwände und Zellmembranen zu passieren, er wird glomerulär nicht filtriert und erreicht seinen Rezeptor nicht. Er wirkt wie ein Speicher im Blut. Wird freier Wirkstoff verteilt oder eliminiert, löst sich neuer aus der Bindung, bis das Gleichgewicht wiederhergestellt ist. Die freie Fraktion fu beschreibt den Anteil, der ungebunden vorliegt. Bei einem zu 99 Prozent gebundenen Stoff liegt fu bei 1 Prozent. Kleine absolute Änderungen der Bindung können hier den freien Anteil relativ stark verändern.
| Situation | Veränderung | Folge für die Spiegelinterpretation |
|---|---|---|
| Hypoalbuminämie (Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, Mangelernährung, Sepsis) | Weniger Bindungsplätze, freie Fraktion steigt | Gesamtspiegel kann niedrig wirken, freier Spiegel ist normal oder hoch |
| Urämie bei Niereninsuffizienz | Urämische Substanzen verdrängen saure Wirkstoffe | Freie Fraktion von z. B. Phenytoin steigt |
| Akute Entzündung, Trauma | Saures α1-Glykoprotein steigt | Freie Fraktion basischer Wirkstoffe kann sinken |
| Verdrängung durch zweiten Wirkstoff | Kurzfristig mehr freier Wirkstoff | Meist vorübergehend, weil Clearance des freien Anteils nachzieht |
Wird ein Wirkstoff aus der Albuminbindung verdrängt, steigt der freie Anteil zunächst. Mehr freier Wirkstoff bedeutet aber auch mehr Verteilung ins Gewebe und, bei Stoffen mit niedriger Extraktion, mehr Elimination. Nach kurzer Zeit stellt sich ein neues Gleichgewicht ein, in dem die freie Konzentration wieder etwa auf dem alten Niveau liegt, während die Gesamtkonzentration gesunken ist. Klinisch relevant wird Verdrängung vor allem, wenn gleichzeitig die Elimination gehemmt wird, wenn das therapeutische Fenster sehr eng ist oder in der kurzen Übergangsphase. Viele früher der Verdrängung zugeschriebene Interaktionen beruhen tatsächlich auf Enzymhemmung.
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Für einige Wirkstoffe gibt es Formeln, die den Gesamtspiegel auf das Albumin korrigieren. Sie sind Schätzungen. Wenn die Entscheidung davon abhängt, ist die direkte Messung des freien Spiegels zuverlässiger.
Nein. Albumin und andere große Plasmaproteine passieren den gesunden glomerulären Filter kaum. Filtriert wird nur der freie Anteil, sezerniert werden können dagegen auch gebundene Stoffe, weil sie sich aus der Bindung lösen.
Vor allem basische Wirkstoffe, zum Beispiel Lidocain, einige Betablocker und trizyklische Antidepressiva.
Weder noch. Sie beeinflusst Verteilung, Elimination und Dialysierbarkeit. Problematisch wird sie, wenn sich die Bindung verändert und der Spiegel ohne diese Information interpretiert wird.
Neugeborene haben weniger Albumin und mehr Bilirubin. Wirkstoffe, die Bilirubin aus der Bindung verdrängen, können freies Bilirubin erhöhen, das ins Gehirn gelangt und einen Kernikterus verursachen kann.
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