Kurz gesagt: Zellen besitzen mehrere Reparatursysteme, die jeweils bestimmte Schäden erkennen. Die Basenexzisionsreparatur behebt einzelne veränderte Basen, die Nukleotidexzisionsreparatur sperrige Läsionen wie UV-bedingte Thymindimere, die Mismatch-Reparatur Fehlpaarungen nach der Replikation, und für Doppelstrangbrüche gibt es homologe Rekombination und nicht-homologes End-Joining. Fällt ein System aus, steigt das Krebsrisiko für typische Tumoren.
DNA-Reparatur ist eines der Themen, an denen Vorklinik und Klinik direkt zusammenkommen. Im Physikum wird gefragt, welches System welchen Schaden erkennt. In Pathologie, Dermatologie und Onkologie kommen dieselben Systeme als Ursache erblicher Tumorsyndrome zurück. Wenn du die Zuordnung Schaden, System, Erkrankung einmal sauber aufgebaut hast, trägt sie durch beide Abschnitte.
Ein DNA-Schaden ist eine chemische oder physikalische Veränderung der DNA, etwa eine oxidierte Base, ein Thymindimer oder ein Strangbruch. Eine Mutation ist eine bleibende Änderung der Basensequenz, die bei der nächsten Replikation weitergegeben wird. Ein Schaden wird erst dann zur Mutation, wenn er nicht oder fehlerhaft repariert wird und die Replikation darüber hinwegläuft.
Dazu kommt die Frage der Vererbung. Eine Mutation in einer Hautzelle betrifft nur diese Zelle und ihre Nachkommen, sie ist somatisch und wird nicht an Kinder weitergegeben. Vererbt werden nur Veränderungen in der Keimbahn. Diese Dreiteilung aus Schaden, Mutation und Vererbung ist eine der häufigsten Verwechslungen in Fallfragen.
| System | Typischer Schaden | Prinzip | Klinischer Bezug |
|---|---|---|---|
| Basenexzisionsreparatur | Einzelne veränderte Basen, etwa Uracil in DNA, oxidierte oder alkylierte Basen | Glykosylase entfernt die Base, AP-Endonuklease schneidet, Polymerase und Ligase füllen | MUTYH-assoziierte Polyposis |
| Nukleotidexzisionsreparatur | Sperrige, helixverzerrende Läsionen, v. a. UV-bedingte Pyrimidindimere | Ausschneiden eines kurzen Oligonukleotids um den Schaden, Neusynthese | Xeroderma pigmentosum |
| Mismatch-Reparatur | Fehlpaarungen und kleine Schleifen nach der Replikation | Erkennen des neuen Strangs, Ausschneiden und Neusynthese | Lynch-Syndrom mit Mikrosatelliteninstabilität |
| Homologe Rekombination | Doppelstrangbrüche in S- und G2-Phase | Schwesterchromatide als intakte Vorlage, weitgehend fehlerfrei | BRCA1 und BRCA2, erbliches Brust- und Ovarialkarzinom |
| Nicht-homologes End-Joining | Doppelstrangbrüche in jeder Zellzyklusphase | Direktes Verknüpfen der Enden, fehleranfällig | Auch bei der V(D)J-Rekombination der Lymphozyten genutzt |
Viele erbliche Tumorsyndrome folgen einem gemeinsamen Muster: Betroffene erben ein verändertes Allel eines Reparaturgens, das zweite Allel ist zunächst intakt. Geht es in einer Körperzelle verloren, fällt das Reparatursystem in dieser Zelle aus, und Mutationen häufen sich. Der Erbgang des Tumorrisikos ist deshalb in Stammbäumen meist autosomal-dominant, obwohl auf Zellebene beide Allele betroffen sein müssen. Das ist das Prinzip der Zwei-Treffer-Hypothese.
Beim Lynch-Syndrom zeigen Tumoren eine Mikrosatelliteninstabilität, weil Fehlpaarungen in repetitiven Sequenzen nicht mehr korrigiert werden. In der Pathologie wird das immunhistochemisch über den Verlust der Mismatch-Reparatur-Proteine oder molekular nachgewiesen. Bei BRCA-Defekten nutzt die Onkologie die Schwäche gezielt: PARP-Inhibitoren blockieren einen weiteren Reparaturweg, und Tumorzellen ohne homologe Rekombination können ihre Schäden dann nicht mehr beheben. Dieses Prinzip heißt synthetische Letalität.
Typische Kreuzfalle
Xeroderma pigmentosum ist autosomal-rezessiv, Lynch-Syndrom und BRCA-assoziierte Tumorsyndrome werden autosomal-dominant vererbt. Fragen kombinieren gern das richtige Reparatursystem mit dem falschen Erbgang.
Lerne die Systeme nicht als Liste, sondern vom Schaden aus. Frag dich bei jedem Fall: Ist eine einzelne Base verändert, ist die Helix verzerrt, passt eine Base nach der Replikation nicht, oder sind beide Stränge gebrochen? Aus der Antwort folgt das System, aus dem System die typische Erkrankung. Zeichne dir dazu einmal die vier Schritte Erkennen, Entfernen, Ergänzen, Schließen auf und schreib unter jeden Schritt das passende Enzym.
Verknüpfe das Thema danach mit der Replikation, denn Mismatch-Reparatur und Korrekturlesen der Polymerase bauen aufeinander auf, und mit den Mutationstypen, weil ein nicht reparierter Schaden genau dort landet.
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Lernheft ansehenNein. Ein Schaden wird erst zur Mutation, wenn er nicht oder falsch repariert und bei der Replikation als bleibende Sequenzänderung weitergegeben wird.
Die Nukleotidexzisionsreparatur. Ihr Ausfall verursacht Xeroderma pigmentosum mit frühen Hauttumoren.
Eine Längenveränderung repetitiver Sequenzen in Tumorzellen, die auf eine defekte Mismatch-Reparatur hinweist, etwa beim Lynch-Syndrom.
Sie nutzt die intakte Schwesterchromatide als Vorlage und stellt die ursprüngliche Sequenz wieder her. Sie ist deshalb vor allem nach der Replikation verfügbar.
Nein. Somatische Mutationen betreffen nur die Zelle und ihre Tochterzellen. An Nachkommen werden nur Keimbahnveränderungen weitergegeben.
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