Kurz gesagt: Eine naive T-Zelle wird nur aktiviert, wenn drei Signale zusammenkommen. Signal 1 ist die Erkennung des passenden Peptid-MHC-Komplexes durch den T-Zell-Rezeptor. Signal 2 ist die Kostimulation, vor allem über CD28 auf der T-Zelle und B7-Moleküle auf der antigenpräsentierenden Zelle. Signal 3 sind Zytokine, die die Richtung der Differenzierung bestimmen. Fehlt Signal 2, entsteht statt einer Immunantwort oft Anergie.
Die T-Zell-Aktivierung verbindet fast alles, was in der Immunologie davor gelernt wird: Mustererkennung, dendritische Zellen, MHC-Moleküle. Und sie erklärt vieles, was danach kommt: Toleranz, Autoimmunität, Immunsuppressiva und Checkpoint-Inhibitoren in der Onkologie. Wer das Drei-Signal-Modell sicher kann, beantwortet einen großen Teil der klinisch-immunologischen Fragen aus dem Prinzip heraus.
| Signal | Moleküle | Funktion | Wenn es fehlt |
|---|---|---|---|
| Signal 1 | T-Zell-Rezeptor mit CD3, Korezeptor CD4 oder CD8, Peptid-MHC | Spezifität: erkennt genau dieses Antigen | Keine Reaktion |
| Signal 2 | CD28 auf der T-Zelle, B7-1 und B7-2 (CD80, CD86) auf der antigenpräsentierenden Zelle | Bestätigt den Gefahrenkontext | Anergie oder Toleranz |
| Signal 3 | Zytokine wie IL-12, IL-4, IL-6, TGF-β | Bestimmt die Richtung, etwa Th1, Th2 oder Th17 | Unvollständige Differenzierung |
Nach erfolgreicher Aktivierung bildet die T-Zelle IL-2 und den hochaffinen IL-2-Rezeptor. IL-2 wirkt autokrin und treibt die klonale Expansion an: Aus wenigen passenden Zellen werden innerhalb weniger Tage sehr viele. Das erklärt, warum die adaptive Antwort beim Erstkontakt Zeit braucht.
Der T-Zell-Rezeptor allein kann nicht unterscheiden, ob ein Peptid aus einem Erreger oder aus harmlosem körpereigenem Material stammt. B7-Moleküle werden auf dendritischen Zellen aber vor allem dann stark exprimiert, wenn Mustererkennungsrezeptoren eine Gefahr erkannt haben. Die Kostimulation koppelt also die Spezifität an den biologischen Kontext. Eine selbstreaktive T-Zelle, die ihr Peptid ohne Gefahrensignal sieht, wird nicht aktiviert, sondern anerg oder gehemmt. So schützt das Prinzip vor Autoimmunität.
Die Bindung an den Peptid-MHC-Komplex aktiviert Kinasen, die eine Signalkaskade auslösen. Ein zentraler Ast läuft über Kalzium und das Enzym Calcineurin, das den Transkriptionsfaktor NFAT aktiviert. NFAT wandert in den Zellkern und schaltet zusammen mit anderen Faktoren das IL-2-Gen an. Genau hier greifen Calcineurin-Inhibitoren wie Ciclosporin und Tacrolimus an, die nach Organtransplantationen zur Immunsuppression eingesetzt werden. Sie verhindern die IL-2-Bildung und damit die klonale Expansion.
Weil die Kostimulation so zentral ist, setzen mehrere Therapien genau hier an. Ein lösliches CTLA-4-Fusionsprotein fängt B7-Moleküle ab und dämpft so die T-Zell-Aktivierung, eingesetzt etwa bei rheumatoider Arthritis. In der Onkologie geht man den umgekehrten Weg: Checkpoint-Inhibitoren blockieren CTLA-4 oder die PD-1-Achse und lösen damit die Bremse von T-Zellen, die Tumorzellen erkennen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind folgerichtig autoimmune Entzündungen an Darm, Haut, Leber, Lunge oder endokrinen Organen.
Häufige Verwechslung
Ein Rezeptorkontakt ist nicht gleich eine volle Immunantwort. CD28 aktiviert, CTLA-4 hemmt, obwohl beide an dieselben B7-Moleküle binden. Wer die beiden vertauscht, versteht weder Abatacept noch Checkpoint-Inhibitoren.
Im Gewebe
Dendritische Zelle nimmt Antigen auf und erkennt Gefahr.
Im Lymphknoten
Peptid-MHC trifft passenden TCR, B7 bindet CD28.
In der T-Zelle
Calcineurin, NFAT, IL-2-Bildung und klonale Expansion.
Danach
Zytokine lenken Differenzierung, Bremsen begrenzen die Antwort.
Zeichne diese vier Stationen einmal auf und schreib unter jede Station eine klinische Verbindung: Mustererkennung und Impfadjuvans, CD28 und Abatacept, Calcineurin und Ciclosporin, CTLA-4 und PD-1 mit Checkpoint-Inhibitoren. So bleibt das Thema nicht abstrakt.
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Lernheft ansehenDie Kostimulation, vor allem die Bindung von CD28 auf der T-Zelle an B7-Moleküle (CD80, CD86) auf der antigenpräsentierenden Zelle.
Die T-Zelle erkennt zwar ihr Antigen, wird aber nicht vollständig aktiviert. Sie kann anerg werden, also funktionell inaktiv bleiben. Das trägt zur peripheren Toleranz bei.
Beide binden B7-Moleküle. CD28 aktiviert die T-Zelle, CTLA-4 hemmt sie und bindet B7 mit höherer Affinität.
Sie hemmen die Calcineurin-abhängige Aktivierung von NFAT und damit die IL-2-Bildung. Ohne IL-2 bleibt die klonale Expansion der T-Zellen aus.
Ein meist bakterielles Toxin, das MHC II und T-Zell-Rezeptoren außerhalb der Peptidbindungsstelle verbindet und dadurch sehr viele T-Zellen gleichzeitig unspezifisch aktiviert.
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