Kurz gesagt: Nach oraler Aufnahme passiert ein Wirkstoff erst die Darmwand, dann über die Pfortader die Leber, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht. Auf diesem Weg kann ein großer Teil metabolisiert werden. Dieser präsystemische Verlust heißt First-Pass-Effekt. Intravenöse, sublinguale und transdermale Gabe umgehen ihn. Wirkstoffe mit hoher hepatischer Extraktion haben deshalb oral eine niedrige Bioverfügbarkeit, und bei Leberzirrhose kann ihre Exposition stark steigen.
Der First-Pass-Effekt ist einer der wenigen pharmakologischen Begriffe, die du anatomisch zeichnen kannst: Darmlumen, Enterozyt, Pfortader, Leber, Lebervenen, Herz. Wer diese Strecke vor Augen hat, beantwortet die typischen Fragen ohne Auswendiglernen. Warum wirkt Nitroglycerin unter der Zunge und nicht geschluckt? Warum braucht Morphin oral mehr als intravenös? Warum steigt die Exposition mancher Wirkstoffe bei Leberzirrhose so stark?
Die erste Station ist die Darmwand. Enterozyten enthalten CYP3A4 und weitere Enzyme, außerdem den Effluxtransporter P-Glykoprotein, der Wirkstoffe zurück ins Lumen pumpt. Was die Darmwand passiert, gelangt über die Pfortader zur Leber. Dort werden Wirkstoffe durch Phase-I-Reaktionen wie Oxidation über Cytochrom-P450-Enzyme und Phase-II-Reaktionen wie Glucuronidierung umgewandelt. Erst der Rest gelangt über die Lebervenen in den systemischen Kreislauf. Die orale Bioverfügbarkeit ergibt sich damit aus dem resorbierten Anteil mal dem Anteil, der Darmwand und Leber unverändert übersteht.
Darmlumen
Zerfall der Tablette, Lösung des Wirkstoffs, Stabilität gegenüber Säure und Enzymen.
Darmwand
Erster Metabolismus und Rücktransport ins Lumen.
Pfortader und Leber
Phase-I- und Phase-II-Reaktionen, bei hoher Extraktion großer Verlust.
Systemischer Kreislauf
Der verbleibende Anteil steht für Verteilung und Wirkung zur Verfügung.
Die hepatische Extraktionsrate gibt an, welcher Anteil eines Wirkstoffs bei einer Leberpassage entfernt wird. Bei hoher Extraktion holt die Leber fast alles heraus, was ankommt. Die Clearance hängt dann vor allem von der Leberdurchblutung ab, und der First Pass ist groß. Bei niedriger Extraktion entfernt die Leber nur einen kleinen Teil pro Passage. Hier bestimmen Enzymkapazität und freier Anteil die Clearance, der First Pass ist gering.
| Eigenschaft | Hohe Extraktion | Niedrige Extraktion |
|---|---|---|
| Beispiele | Glyceroltrinitrat, Lidocain, Morphin, Propranolol, Verapamil | Phenprocoumon, Phenytoin, Theophyllin, Diazepam |
| Orale Bioverfügbarkeit | Niedrig | Hoch |
| Clearance hängt ab von | Leberdurchblutung | Enzymaktivität und Proteinbindung |
| Empfindlich für | Herzinsuffizienz, portosystemische Shunts, Zirrhose | Enzyminduktion und -hemmung |
Bei Leberzirrhose wirken zwei Mechanismen zusammen. Die Zahl funktionsfähiger Hepatozyten und damit die Enzymkapazität sinkt. Gleichzeitig fließt ein Teil des Pfortaderblutes über Umgehungskreisläufe an der Leber vorbei. Für Wirkstoffe mit hohem First Pass bedeutet das: Ein viel größerer Anteil erreicht unverändert den Kreislauf. Die orale Bioverfügbarkeit kann sich vervielfachen. Deshalb sind bei Leberinsuffizienz besonders solche Wirkstoffe vorsichtig einzusetzen. Ein einzelner Laborwert wie die Transaminasen beschreibt diese Funktion allerdings schlecht, besser geeignet sind Syntheseparameter und klinische Scores.
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Auch nach Umgehung des ersten Durchgangs wird ein Wirkstoff bei jeder weiteren Leberpassage metabolisiert. Der First-Pass-Effekt beschreibt nur den Verlust vor dem ersten Erreichen des Kreislaufs.
Nur teilweise. Das Blut aus dem unteren Rektum fließt überwiegend an der Leber vorbei, das aus dem oberen Rektum über die Pfortader. Wie groß der Anteil ist, hängt von der Lage des Zäpfchens ab und ist schwer vorhersagbar.
Inhaltsstoffe der Grapefruit hemmen CYP3A4 in der Darmwand. Wirkstoffe, die dort stark abgebaut werden, erreichen dann in größerer Menge den Kreislauf, ihre Exposition steigt.
Ja. Manche Prodrugs werden erst in Darmwand oder Leber in die wirksame Form umgewandelt. Außerdem kann ein hoher First Pass die systemische Belastung bei lokal im Darm wirkenden Stoffen gering halten.
Nein. First Pass beschreibt den Verlust vor dem Erreichen des systemischen Kreislaufs und senkt die Bioverfügbarkeit. Elimination beschreibt die Entfernung aus dem Kreislauf und bestimmt Clearance und Halbwertszeit.
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