Kurz gesagt: Gerinnung muss am Ort der Verletzung bleiben. Dafür sorgen drei Systeme: Antithrombin hemmt Thrombin und Faktor Xa, das Protein-C-System mit Protein S inaktiviert die Kofaktoren Va und VIIIa, und TFPI bremst den Start über Tissue Factor. Ein Ausfall dieser Hemmer führt nicht zu besserem Blutungsschutz, sondern zu einem höheren Thromboserisiko. Heparine und Vitamin-K-Antagonisten greifen direkt in dieses Gleichgewicht ein.
Gerinnung wird im Studium meist als Verstärkerkette gelernt. Ebenso wichtig ist die Frage, warum sich ein Gerinnsel nicht durch das ganze Gefäßsystem ausbreitet. Die Antwort liegt im Endothel und in einer Handvoll Plasmaproteinen. Wer diese Hemmer versteht, versteht auch die häufigsten erblichen Thrombophilien, den Wirkmechanismus von Heparin und die Cumarinnekrose zu Beginn einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie.
Antithrombin ist ein Serpin, also ein Serinproteaseinhibitor, das in der Leber gebildet wird. Es bindet aktive Gerinnungsproteasen, vor allem Thrombin und Faktor Xa, aber auch IXa, XIa und XIIa, und bildet mit ihnen inaktive Komplexe. Ohne Hilfe läuft diese Reaktion langsam. Heparansulfat auf dem Endothel und therapeutisch gegebenes Heparin beschleunigen sie um ein Vielfaches. Deshalb wirkt Heparin nicht selbst, sondern über Antithrombin, und deshalb kann ein ausgeprägter Antithrombinmangel die Heparinwirkung abschwächen.
Thrombin, das an Thrombomodulin auf intaktem Endothel bindet, verändert seine Rolle. Es spaltet dann kein Fibrinogen mehr, sondern aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C inaktiviert zusammen mit seinem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa. Damit bremst der wichtigste Verstärker der Gerinnung über eine negative Rückkopplung seine eigene Bildung, sobald er gesundes Gewebe erreicht. Protein C und Protein S sind wie die Faktoren II, VII, IX und X vitamin-K-abhängig.
| Hemmer | Ziel | Klinischer Bezug |
|---|---|---|
| Antithrombin | Thrombin, Xa und weitere Proteasen | Wirkort von Heparinen; angeborener oder erworbener Mangel erhöht das Thromboserisiko |
| Protein C (aktiviert) | Faktor Va und VIIIa | Vitamin-K-abhängig mit kurzer Halbwertszeit, daher Rolle bei der Cumarinnekrose |
| Protein S | Kofaktor für aktiviertes Protein C | Mangel erhöht das Risiko venöser Thrombosen |
| Thrombomodulin | Bindet Thrombin auf dem Endothel | Schaltet Thrombin von prokoagulatorisch auf antikoagulatorisch um |
| TFPI | Tissue-Factor-VIIa-Komplex und Xa | Begrenzt die Initiationsphase |
Bei der Faktor-V-Leiden-Mutation ist die Schnittstelle verändert, an der aktiviertes Protein C Faktor Va spaltet. Faktor Va bleibt länger aktiv, die Thrombinbildung wird schlechter gebremst. Diese APC-Resistenz ist in Mitteleuropa die häufigste erbliche Thrombophilie. Heterozygote Träger haben ein mäßig, homozygote ein deutlich erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, besonders zusammen mit weiteren Faktoren wie östrogenhaltigen Kontrazeptiva, Schwangerschaft oder Immobilisation. Die Prothrombinmutation G20210A ist die zweithäufigste und erhöht die Prothrombinspiegel.
Protein C hat eine kürzere Halbwertszeit als die Faktoren II, IX und X. Zu Beginn einer Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten fällt Protein C deshalb schneller ab als die meisten prokoagulatorischen Faktoren. Für kurze Zeit kann das Gleichgewicht in Richtung Gerinnung kippen. Seltene Folge ist die Cumarinnekrose mit Hautnekrosen durch Mikrothrombosen, häufiger bei angeborenem Protein-C-Mangel. Das ist der Hintergrund dafür, dass zu Therapiebeginn überlappend mit einem Heparin antikoaguliert wird, bis die Vitamin-K-Antagonisten-Wirkung stabil ist.
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Protein C, Protein S und Antithrombin werden während einer akuten Thrombose und unter Antikoagulanzien verbraucht oder verfälscht. Ob, wann und wie getestet wird, entscheidet die Hämostaseologie im Einzelfall.
Heparin hat selbst keine nennenswerte Hemmwirkung auf Gerinnungsproteasen. Es bindet Antithrombin, verändert dessen Konformation und beschleunigt so die Hemmung von Thrombin und Faktor Xa erheblich.
Protein C und Protein S. Sie sinken unter Vitamin-K-Antagonisten ebenso wie die Faktoren II, VII, IX und X.
Ein Rezeptor auf intaktem Endothel, der Thrombin bindet. Gebundenes Thrombin aktiviert Protein C, statt Fibrinogen zu spalten. So begrenzt das gesunde Gefäß die Gerinnung.
Antithrombin ist ein relativ kleines Protein und geht bei gestörter glomerulärer Filtrationsbarriere mit dem Urin verloren. Das erklärt zusammen mit weiteren Veränderungen das erhöhte Thromboserisiko.
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