Kurz gesagt: Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon und Warfarin hemmen die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase. Dadurch fehlt reduziertes Vitamin K für die γ-Carboxylierung der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Proteine C und S. Die Wirkung setzt verzögert ein, weil bereits gebildete funktionsfähige Faktoren erst abgebaut werden müssen. Überwacht wird über die INR, die für genau diesen Zweck standardisiert wurde.
In Deutschland wird vor allem Phenprocoumon eingesetzt, in internationalen Lehrbüchern und Studien meist Warfarin. Beide gehören zu den Cumarinen und wirken gleich. Obwohl DOAK viele Indikationen übernommen haben, bleiben Vitamin-K-Antagonisten bei mechanischen Herzklappen und bei bestimmten Situationen Standard. In der Prüfung verbinden sie Biochemie, Pharmakologie und Klinik so eng wie kaum ein anderes Medikament.
Die vitamin-K-abhängigen Gerinnungsproteine werden in der Leber als Vorstufen gebildet. Eine γ-Glutamylcarboxylase hängt an ihre Glutamatreste eine zusätzliche Carboxylgruppe. Erst diese γ-Carboxyglutamatreste binden Calcium und ermöglichen die Anlagerung an Phospholipidmembranen. Als Kofaktor dient reduziertes Vitamin K, das dabei zu Vitamin-K-Epoxid oxidiert wird. Die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKORC1) recycelt es zurück. Genau dieses Enzym hemmen die Cumarine. Ohne Recycling werden zunehmend nicht carboxylierte, funktionsuntaugliche Faktoren gebildet.
Vitamin-K-Antagonisten hemmen die Neubildung funktionsfähiger Faktoren, nicht die schon zirkulierenden. Wie schnell die Gerinnung nachlässt, hängt deshalb von den Halbwertszeiten der vorhandenen Faktoren ab. Faktor VII fällt zuerst, weshalb die INR rasch ansteigt. Der volle antithrombotische Effekt hängt aber vor allem von Prothrombin ab, das am längsten zirkuliert. Bis zur stabilen Wirkung vergehen deshalb mehrere Tage.
| Protein | Funktion | Halbwertszeit (relativ) | Folge zu Therapiebeginn |
|---|---|---|---|
| Faktor VII | Prokoagulatorisch, extrinsischer Start | Sehr kurz | INR steigt früh, ohne dass schon voller Schutz besteht |
| Protein C | Antikoagulatorisch | Kurz | Kurzzeitige prothrombotische Phase möglich |
| Faktor IX und X | Prokoagulatorisch | Mittel | Abfall über Tage |
| Prothrombin (II) | Vorstufe von Thrombin | Am längsten | Bestimmt den Eintritt der vollen Wirkung |
Daraus folgt die klinische Regel, dass bei einer akuten Thrombose zu Beginn überlappend mit einem Heparin behandelt wird, bis die INR stabil im Zielbereich liegt. Das Heparin schützt in der Phase, in der Protein C schon gesunken ist, Prothrombin aber noch nicht.
Die Prothrombinzeit erfasst die Faktoren VII, X, V, II und Fibrinogen. Weil Thromboplastin-Reagenzien unterschiedlich empfindlich sind, wurde die INR eingeführt: Sie rechnet das Ergebnis über einen Empfindlichkeitsindex auf einen internationalen Standard um. Die INR ist für Patienten unter stabiler Vitamin-K-Antagonisten-Therapie validiert. Für Heparine ist sie nicht gedacht, für DOAK ist sie unzuverlässig, und die Plättchenfunktion erfasst sie gar nicht. In Deutschland wird im Labor zusätzlich der Quick-Wert in Prozent angegeben, der sich gegenläufig zur INR verhält.
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Welcher INR-Bereich angestrebt wird und wie bei Blutung oder überhöhter INR vorgegangen wird, hängt von Indikation, Blutungsrisiko und Leitlinie ab. Diese Seite erklärt die Prinzipien und ersetzt keine Therapieentscheidung.
Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie die gerinnungshemmenden Proteine C und S. Eine Merkhilfe ist die Zahlenfolge 1972 für X, IX, VII und II.
Durch Gabe von Vitamin K, das die Neusynthese funktionsfähiger Faktoren ermöglicht, mit Verzögerung. Bei bedrohlicher Blutung werden zusätzlich Prothrombinkomplexkonzentrate eingesetzt, die die Faktoren direkt ersetzen.
Für diese Indikation sind Vitamin-K-Antagonisten etabliert. DOAK haben sich in Studien bei mechanischen Klappen nicht bewährt und sind dort nicht zugelassen.
Beide beruhen auf der Prothrombinzeit. Der Quick-Wert gibt sie als Prozent der Norm an und fällt unter Therapie, die INR ist auf einen internationalen Standard normiert und steigt unter Therapie.
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